lunedì 23 febbraio 2015

medicina personalizzata e farmaci ad hoc

Negli anni 92-93, a Medicina, si iniziava a parlare dei tumori e dei meccanismi alla loro base. L'oncogéne, un gene cattivo e deregolato, era un concetto nuovo e pieno di aspettative. In modo opposto, un gene  assente per mancata espressione, si parlava di anti-oncogéne o soppressore di tumore. In particolare, la proteina p53 era chiamata Master of keys, e insieme ai guardiani del genoma (BRCA1 e proteine del riparo del DNA), venivano a ricopiare il dualismo di mastro di chiavi e guardiano di soglia del film dell'epoca, Blockbusters.
Alcuni di quei recettori contenenti tirosina kinasi (RTK), come il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR), è coinvolto nei melanomi e nei tumori del sangue, il recettore per le proteine di segnale hereguline/herceptine, ERB2, ERB3 /NEU, sono iperattivati in tumori del seno, e spesso, in risposta a farmaci antitumorali, sviluppano nuove mutazioni che li rendono non inibibili.
Pertanto l'industria farmaceutica oggigiorno si trova in una posizione favorevole, con il duplice compito di trattare i pazienti di tumore con i farmaci e predire con kit diagnostici la comparsa di nuove mutazioni.
Uno dei settori più promettenti è quello degli anticorpi, immunoglobuline che legano e bloccano un bersaglio (in questo caso il recettore RTK nel suo sito più deteriore, il sito kinasico).
Nelle leucemie croniche linfoblastiche (CLL), si usa il rituximab, anti-CD20+ presente sulle cellule B (linfoma di Hodgkin), e i suoi derivati glicosilati come Gazyva (obimuzumab); l'Arzerra (ofatumumab) è sempre anti-CD20+, spesso in combinazione con chemioterapici, per colpire i tumori su più vie di segnale.
Una proteina kinasi spesso coinvolta nei tumori,  ABL, mutato nella leucemia mieloide cronica (CML) e in quella  linfoblastica acuta (ALL) è spesso fuso per trasposizione genica con Bcr, che rende la proteina chimerica iperattiva. Una mutazione di un singol oamminoacido, T315I, causa reesistenza al trattamento con un anticorpo ed è presente nel 20% dei casi di Bcr/ABL.
Tra gli inibitori chimici, che devono essere mirati al genotipo del paziente, ci sono l'IRESSA, che funziona solo su un sottogruppo di pazienti asiatici su Bcr/ABL con una mutazione specifica, e l'Erlotinib (Tarceva), adatto per un sottotipo di EGFR mutate nel tumore del polmone (Non small cell lung carcinoma).
EGFR (epidermal growth factor receptor)-inhibitor gefitinib
Il Gefitinib era una promessa non mentenuta fino in fondo, un magic bullet che però causa la comparsa di nuove mutazioni che rendono la tirosina kinasi insensibile. A questo può ovviare l'Afatinib.
BIBW2992 (Afatinib) is an ATP-competitive, small molecule irreversible inhibitor for EGFR/HER2, displaying inhibitory potency against EGFR(wt), EGFR(L858R), EGFR(L858R/T790M) and HER2, with IC50s of 0.5 nM, 0.4 nM, 10 nM and 14 nM, respectively; 100-fold more active against Gefitinib-resistant L858R-T790M EGFR mutant.

Ibutinib (Imbruvica) ha come bersaglio un sottotipo di tirosina kinasi, Bruton's TK,e si somministra in casi di linofma a cellule mantellate, nella leucemia linfoblastica cronica (CLL), e nel linfoma diffuso a cellule B  larghe (DLBCL), oltre che nella macroglobulinemia di Walderstorm, con una via di segnale iperattiva del fattore di trascrizione NF-kB.
Nel melanoma, si bersaglia la via di segnale delle kinasi ERK e MEK con Trametinib (Mekinist) che ha come bersaglio MEK 1/2.
Un nodo di smistamento di questa via kinasica è l'inositolo 3 fosfato kinasi: bloccando IP3K con IPI-145 (Infinity pharmaceuticals) si agisce sulel vie di attivazione di BCr, delle kiansi BTK, e di mTOR/AKT.
Nei tumori con la kinasi B-RAF iperattiva per la mutazione V600K, si usa il Dabrafenib (Tafinlar)
Antineoplastic agent; an inhibitor of b-Raf serine-threonine kinase with V600E mutation (BRAF V600E). Treatment of unresectable or metastatic melanoma with BRAF V600E mutation (designated an orphan drug by FDA for this use). FDA-approved in vitro diagnostic test (e.g., THxID BRAF kit) required to confirm the gene status.
Bloccanti del Fattore di Necrosi Tumorale TNF-alfa
Remicade (Infliximab) usato nella psoriasi e nelle malattie del colon (Crohn, coliti) è stato sconsigliato specie se in presenza di terapie con corticoidi e metotrexato. I pazienti possono sviluppare infezioni varie, altri linfomi, anche dopo fine trattamento.
Terapie a oligonucletidi antisenso  e RNA silencing
Due farmaci sono prinicpalmente in trials clinici e in osservazione
Imiomersen -Kyynamro, nel trattamento del colesterolo elevato e LDL, ritirato attualmente per controindicazioni,
e il Vitravene (Formivirsen) oftalmico, nel trattamento della retinite da citomegalovirus e neigli immunocompromessi
Non in fase clinica umana ma ancora testato sulle scimmie è l'antisenso che blocca miR-155 per la terapia del fegato (Santaris Pharma, acquisita dalla Roche).
RxGen and Santaris Pharma Use LNA-antimiR Technology to antagonize the liver-expressed microRNA-122 in Non-Human Primates
SPC3042, a RNA-based antisense. targting Survivin, an oncogenic antiapoptotic protein.

Antivirali
Terapia dell'HCV (genotipi 1, 2, 3, 4) , epatiti virali e carcinoma epatico di origine virale
E' importante conoscere il genotipo dell'HCV che infetta le proprie cellule perchè implica la risposta (maggiore o minore) e l'efficacia dei farmaci
Si usa la Ribavirina, un analogo nucleosidico che blocca la replicazione, e il sofosvbuvir, un analogo uridinico.
il Sovaldi (Gilead), si usa in terapie interferon-free
oppure in combinazione  con terapie a interferone si usano : 
l'Olysio (Medivir, Svezia) o Sineprevir, un inbitore di proteasi NS3/4A
 Incivek o Victrelis, previene la proliferazione virale
Ledipasvir 90 mg /Sofosbuvir 400 mg, combina un inibitore della proteina NS5A e l'inbitore della polimerasii NS5B
I nuovi farmaci sono efficaci anche con genotipi umani del gene IL28B con SNiPs CC, CT, TT, di cui le ultime due sono refrattarie all'eliminazione del virus HCV durante la terapia

used in combination with peginterferon alfa (Pegasys, PegIntron) and ribavirin (Copegus, Rebetol, Ribasphere, RibaTab), or with sofosbuvir (Sovaldi)to treat hepatitis C in adults
miravirsen, could potentially be part of a drug "cocktail" that manages the hepatitis C virus in much the same way as similar combinations have transformed HIV/AIDS from a death sentence into a chronic, manageable condition.

Su siti specifici è possibile ottenere informazioni sul meccanismo di azione e sugli effetti collaterali, su aggiornamenti e nuove disposizioni da parte dellla FDA d tutti i farmaci
http://www.drugs.com/ 
ad esempio: 
Ibrance (palbociclib), an oral inhibitor of cyclin-dependent kinases (CDKs) 4 and 6,  intended for postmenopausal women with estrogen receptor (ER)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative metastatic breast cancer who have not yet received endocrine-based therapy

Lenvima (lenvatinib), an oral kinase inhibitor used to treat patients with progressive, differentiated thyroid cancer (DTC) 


  • Discovered in 1973 by Janet Rowley, the Philadelphia chromosome results from a reciprocal translocation: part of the long arm of chromosome 9 is fused to part of chromosome 22. The result is a fusion gene called BCR–ABL, which encodes an abnormal type of tyrosine kinase. Tyrosine kinases trigger cells to divide, but the BCR–ABL form stays active longer than it should, causing cells to proliferate out of control. Why not create a drug to stop this rogue kinase? Druker became convinced that a drug could be made to block the BCR–ABL kinase without blocking the others. He teamed up with Swiss pharmaceutical company Ciba-Geigy which was using computer modelling to develop new drugs. The company had found a chemical compound that appeared to block the BCR–ABL kinase almost completely, without seriously affecting other kinases. By the late 1990s, this compound — eventually named Gleevec (imatinib) — was tested in a clinical trial of 31 people with CML. In a cancer clinical trial, researchers are usually happy if the experimental treatment shrinks tumours in 20% of patients. In the 1999 trial of Gleevec, 100% of CML patients went into complete remission after taking Gleevec. Their cancers disappeared and their blood appeared normal. In a second study, 53 out of 54 people with CML had complete remissions after taking Gleevec. The US Food and Drug Administration approved Gleevec in 2001 as a treatment for both CML and a rare form of stomach cancer. Gleevec increased the five-year survival rate for patients with CML from 30% to nearly 90%. It was called a ‘magic bullet’ and was hailed as a miracle treatment. Even so, some patients found that their cancers came back. Why did that happen, and what could researchers do about it? Cancer cells continuously have mutations in their genes. Some of these mutations changed the shape of the BCR–ABL kinase, allowing it to avoid being targeted by Gleevec. Charles Sawyers of the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York was one of the researchers who discovered that these mutations were happening. He was part of a team that developed another drug, dasatanib (Sprycel), to block the new kinase. A third drug, nilotinib, is also available for people with CML who aren’t helped by Gleevec.
  • Solving an age-old problem. BARBARA DUNN. S2 | NATURE | VOL 483 | 1 MARCH 2012

domenica 15 febbraio 2015

Alice di Tim Burton

Film di Tim Burton del 2010, che si è aggiudicato ben due Oscar , 

questa Alice (Mia Wasikowska) diciannovenne in fuga dal mondo degli adulti che vogliono decidere per lei e darla in sposa, torna in Wonderland, dove ritrova il cappellaio (Depp), il gatto del Cheshire (Stephen Fry), la regina rossa e la regina bianca (Ann Hathaway).



la regina rossa ha sconfitto tutti usando due creature animali mostruose, e un capitano di ventura che guida i soldati.
 
Bandersnatch si affeziona ad Alice dopo averle infettato il braccio, e la aiuta a trovare la spada della regina bianca, con cui potrebbe sconfiggere il Ciciarampa, drago spaventoso
Alice in Wonderland 2: sono iniziate le riprese del film 2015 con Johnny Depp   
 Through the Looking Glass” riprenderà le fila della storia da quando Alice aveva vinto la sua battaglia nel Paese delle Meraviglie. Stavolta l'eroina dovrà tornare indietro sul suo cammino nel luogo magico, abitato da strane e peculiari creature, per aiutare il Cappellaio Matto. La sceneggiatura di Linda Woolverton prenderà spunto sempre dagli scritti di Lewis Carroll, adattando il nuovo racconto alla versione cinematografica della storia.
Citazioni in ordine temporale.
  • È soltanto un sogno. (Alice)
  • Che buffo, che buffissimo. (Alice)
  • Qualcuno ha rubato tre delle mie crostate! (Regina Rossa)
  • È assolutamente Alice. Sei assolutamente Alice ti riconoscerei tra mille! (Cappellaio Matto)
  • Sto annalzando cose che cominciano con la lettera M. Tu hai idea del perché un corvo assomigli ad una scrivania? Abbasso la capocciona maledetta. (Cappellaio Matto)
  • Su, avanti, dobbiamo prepararci all'affettamento. E quindi è ora di perdonare e dimenticare, o dimenticare per donare, quale dei due venga prima o in ogni caso sia più conveniente. (Cappellaio Matto)
  • Un momento, portiamola dalla Regina Bianca, lì sarà al sicuro. Cucchiaio... (Leprotto)
  • Tutti vanno a cavallo o usano il treno, ma il modo assolutamente migliore di viaggiare è a cappello. Ho fatto una rima? (Cappellaio Matto)
  • Buon viaggio-a-vederci... (Cappellaio Matto)
  • Vai a sud dalla piana dello zampone. Il castello della Regina Bianca è li vicino. Reggiti forte. Abbasso la maledetta Regina Rossa! (Cappellaio Matto)
  • Ho perso la mia moltezza, vero? (Alice)
  • Portatemi un maiale! [Un maialino sguiscia sotto i suoi piedi a pancia insù come appoggia-piedi] Niente di meglio della pancetta calda per i miei piedi! Ne vuoi uno Emh? (Regina Rossa)
  • Ma che cappello mi prende?! (Cappellaio Matto)
  • Stregatto? Cane dannato! (Mallymkun)
  • Hai ragione Stayne, è meglio essere temuti che amati. (Regina Rossa)
  • Alice, non si vive per accontentare gli altri. La scelta deve essere solo tua. Perché quando andrai ad affrontare quella creatura, ci dovrai andare da sola. (La Regina Bianca ad Alice)
  • Nessuno ha mai ottenuto nulla con le lacrime. (Brucaliffo rivolto ad Alice)
  • [Prima della battaglia finale] Ciao Ehm! (La Regina Rossa, ad Alice)
  • Sei cose impossibili... Contale Alice.
    1: c'e una pozione che ti fa rimpicciolire.
    2: una torta che ti fa ingrandire.
    3: gli animali parlano.
    4 Alice: i gatti evaporano.
    5: esiste un Paese delle Meraviglie.
    6: posso uccidere il Ciciarampa! (Alice)
  • Tagliategli la testa! (Regina Rossa)

Dialoghi[modifica]

TriangleArrow-Right.svg Citazioni in ordine temporale.
  • Alice: Precipito, dentro un buco oscuro. Poi, incontro strane creature.
    Charles: Che genere di creature?
    Alice: C'è un dodo, per esempio, un coniglio con un panciotto e un gatto che sorride.
    Charles: Non sapevo che i gatti sorridessero.
    Alice: Neanche io. E c'è un bruco tutto blu.
    Charles: Un bruco tutto blu? Hmh...
    Alice: Secondo te sono diventata matta?
    Charles: Ho paura di si. Sei matta, svitata. Hai perso la zucca. Ma ti rivelo un segreto: tutti i migliori sono matti. È soltanto un sogno Alice, niente può farti del male. Ma se ti spaventa troppo, puoi sempre svegliarti.
  • Helen Kingsley: Dov'è il tuo corsetto? E non hai le calze.
    Alice: Sono contraria, lo sai bene.
    Helen Kingsley: Ma il tuo abbigliamento non è appropriato.
    Alice: E chi decide cos'è appropriato? E se si stabilisse che è appropriato indossare un merluzzo sulla testa, tu lo indosseresti?
    Helen Kingsley: Alice...
    Alice: Per me un corsetto è come un merluzzo...
  • Helen Kingsley: Hai avuto di nuovo i tuoi incubi?
    Alice: Uno soltato. È sempre lo stesso da quando ne ho memoria. Secondo te è normale? La gente di solito non fa sogni differenti?
    Helen Kingsley: Non lo so.
  • Alice: Ho appena avuto una visione. Le donne tutte con i pantaloni e gli uomini con la gonna.
    Hamish: È meglio se tieni per te le tue visioni. Se sei in dubbio, rimani in silenzio.
  • Bianconiglio: Te l'ho detto che è la vera Alice.
    Mallymkun: Non ne sono convinto.
    Bianconiglio: È questa la tua gratitudine? Sono stato lassù per settimane, a seguire un'Alice dopo l'altra. Sono stato quasi divorato da altri animali. Voi non sapete, vanno in giro completamente svestiti e fanno i loro ... cianfrugli, in pubblico! Dovevo girarmi dall'altra parte.
    Fiore: A me non sembra affatto quella.
    Mallymkun: Certo, perché è l'Alice sbagliata.
    Pincopanco: Se lo fosse potrebbe esserlo.
    Pancopinco: Se non lo è, non lo è.
    Pincopanco: Ma se lo fosse lo sarebbe.
    Pancopinco: Ma non lo è in alcun modo.
    Alice: Come faccio ad essere l'Alice sbagliata se questo è il mio sogno? E chi siete voi, se posso chiederlo?
    Pincopanco: Oh, io Pincopanco, e lui Pancopinco.
    Pancopinco: Alla rovescia, io Pancopinco, lui Pincopanco.
  • Alice: Chi è questo Brucaliffo?
    Bianconiglio: La saggezza, assoluta.
    Pancopinco e Pancopinco: Il Brucaliffo!
  • Brucaliffo: Chi sei tu?
    Alice: Brucaliffo?
    Brucaliffo: Tu non sei il Brucaliffo, io sono il Brucaliffo. La domanda è: chi sei tu?
    Alice: Alice.
    Brucaliffo: Questo si vedrà.
    Alice: Non capisco, che vuol dire? Lo dovrei sapere chi sono.
    Brucaliffo: Certo, dovresti, stupidina. Srotolate l'Oraculum.
    Bianconiglio: L'Oraculum, ovvero un compendio calendrico di sottomondo.
    Alice: È un calendario?
    Brucaliffo: Un compendio. Che narra la storia di ogni singolo giorno, fin dal principio.
    Bianconiglio: Quest'oggi è il giorno Gloriae Tornanti dell'era della Regina Rossa.
    Brucaliffo: Mostratele il giorno Jous Glorioso.
    Pancopinco: Si, sarebbe il giorno in cui fai a fette il Ciciarampa.
    Alice: Scusa, che cosa faccio a fette?
    Pincopanco: Quella sei tu con la spada bilagrace.
    Pancopinco: Nessun'altra spada può uccidere il Ciciarampa in alcun modo. Niente bilagrace, niente morte.
    Alice: Questa non sono io. Mallymkun: Lo so.
    Bianconiglio: Sciogli il nostro dubbio Brucaliffo: è lei la giusta Alice?
    Brucaliffo: Quasi affatto.
    Mallymkun: Te l'ho detto.
    Bianconiglio: Oh cielo.
    Pancopinco: Io l'avevo detto.
    Pincopanco: Io l'avevo detto!
    Pancopinco: Alla rovescia: hai detto che potrebbe esserlo.
    Pincopanco: No, tu hai detto che lo sarebbe se lo fosse.
    Fiore: Piccola bugiarda. Fingersi Alice, dovrebbe vergognarsi.
    Bianconiglio: Ero così sicuro che fosse tu.
    Alice: Mi dispiace, non voglio essere l'Alice sbagliata. Un momento, questo è il mio sogno... Adesso mi sveglio e voi tutti sparirete. [Si dà un pizzicotto] Che strano, il pizzicotto funziona di solito.
  • Stregatto: A quanto pare ti sei impegolata con esseri dagli artigli malvagi.
    Alice: E sto ancora sognando.
    Stregatto: Chi è stato a farti quello?
    Alice: Il grambo... il grafobra...
    Stregatto: Il grafobrancio? Allora, è meglio che dia un'occhiata.
    Alice: Che vuoi fare?
    Stregatto: Deve essere purificato da chi ha qualità evaporatrici, altrimenti si oppurerà e si putreferà.
    Alice: Preferirei di no. Starò bene appena mi sveglierò.
    Stregatto: Lascia almeno che te lo fasci, mia cara. Dì un po', com'è che ti chiami?
    Alice: Alice.
    Stregatto: Quella Alice?
    Alice: Si è dibattuto parecchio di questo.
    Stregatto: Non mi sono mai interessato di politica... È meglio se ti rimetti in marcia.
    Alice: Quale marcia? Io voglio soltanto risvegliarmi da questo sogno.
    Stregatto: Va bene. Ti porterò dal Leprotto e dal Cappellaio. Ma non farò di più. Vieni?
  • Cappellaio Matto: Sei terribilmente in ritardo, biricchina! Ad ogni modo il tempo si è offeso e si è fermato del tutto. Da allora neanche un ticchettio.
    Alice: Il tempo è bizzarro nei sogni.
  • Stayne: Bene, guarda guarda, il mio adorato trio di matti.
    Mallymkun: Vuoi unirti a noi?
    Leprotto: Siete in ritardo per il The.
    Stayne: Cerchiamo la ragazza di nome Alice.
    Cappellaio Matto: Oh, a proposito della regina, ecco una canzoncina che cantavamo in suo onore.
    Cappellaio Matto, Mallymkun e LeprottoQuando in volo te ne vai, pipistrello cosa fai? Hai...
    Stayne: Se la state nascondendo, direte addio alla testa.
    Cappellaio Matto: L'abbiamo già salutata!
    Cappellaio Matto: Ora tutti in coro.
    Cappellaio Matto, Mallymkun e LeprottoHai portato insieme a te la teiera e il the, guarda su e guarda...
  • Stayne: Siete tutti matti!
    Leprotto: Grazie mille!
  • Cappellaio MattoEra cerfuoso e i viviscidi tuoppi ghiarivan foracchiando nel pedano: tutti mifri i vilosnuoppi mentre squoltian i momi radi invano. [1]
    Alice: Scusi, che cos'era?
    Cappellaio Matto: Che cos'era cosa? Il ciciarampa come vira spinto, ganascia sgrami artiglio scorticante. Rifugi il ciciarampa figliol mio e il fromiante grafobrancio. La spada bilagrace strinse in pugno. Stric strac trinciava il brigralacio branco. Lo lasciò morto e la sua testa mobbia a casa riportava galonfando. Si parla di te, lo sai?
    Alice: Non farò a fette un bel niente. Io non uccido, puoi levartelo dalla mente.
    Cappellaio Matto: M-mente.
    Alice: Aspetta, non puoi lasciarmi qui.
    Cappellaio Matto: Tu non uccidi. Hai idea di quello che ha fatto al Regina Rossa? Tu non uccidi.
    Alice: Non ci riuscirei neanche volendo.
    Cappellaio Matto: Non sei più la ragazza che eri prima. Prima eri molto più... moltosa! Hai perso la tua moltezza.
    Alice: La mia moltezza?
    Cappellaio Matto[Indicando la pancia di Alice] Qui dentro, c'è qualcosa che manca.
    Alice: Dimmi che ha fatto la Regina Rossa.
    Cappellaio Matto: Non è una bella storia.
    Alice: Dimmela comunque.
    Cappellaio Matto: Fu prorpio qui. Ero il cappellario della Regina Bianca all'epoca. Il gran ortocilindro ha sempre lavorato a corte.
  • Alice: Tu dovevi portarli lontano. Il Cappellaio si fidava di te.
    Bayard: Hanno mia moglie e i miei cuccioli.
    Alice: Come ti chiami?
    Bayard: Bayard.
    Alice: Seduto.
    Bayard: Il tuo nome è Alice. O mi sbaglio?
    Alice: Si, ma io non sono quella di cui tutti parlano.
    Bayard: Il Cappellaio non si sarebbe sacrificato per una Alice qualunque.
    Alice: Tu sai dove lo hanno portato?
    Bayard: Al castello della Regina Rossa, alla Rocca Tetra.
    Alice: E noi andremo li per liberarlo.
    Bayard: Questo non è stato predetto.
    Alice: Non mi interessa. Non sarebbe li se non fosse per me.
    Bayard: Il giorno Jous Glorioso [2] è alle porte. Devi prepararti per affrontare il Ciciarampa.
    Alice: È da quando sono caduta in quella tana di coniglio che mi dicono cosa devo fare e chi devo essere. Mi hanno accorciata, allungata, ingrassata e perfino messa in una teiera. Sono stata accusata di essere Alice e di non essere Alice. Ma questo è il mio sogno! E ora decido io quello che succede.
    Bayard: Se ora divergi dal percorso...
    Alice: Lo scelgo io il percorso. Portami alla Rocca Tetra Bayard. E non scordare il cappello.
  • Regina Rossa: E questa? Cos'è?
    Bianconiglio: Non cos'è, chi è. Maestà, lei è ... emh ...
    Regina Rossa: Emh?
    Alice: Vengo da Fandonia.
    Regina Rossa: Perché senza vestiti?
    Alice: Non mi entrano più. Sono cresciuta moltissimo ultimamente. Sono la persona più alta di Fandonia. Tutti ridono di me. E sono venuta da voi sperando che comprendiate cosa vuol dire.
    Regina Rossa: Mia cara ragazza, chiunque abbia una testa così grande è la benvenuta nella mia corte. Qualcune le trovi dei vestiti, usate le tende se necessario, ma abbigliate questa enorme ragazza.
  • Stayne: E... chi è questa incantevole creatura?
    Regina Rossa: Emh... la mia nuova favorita.
    Stayne: E non ce l'ha un nome?
    Regina Rossa: Emh.
    Stayne: A quanto pare il tuo nome sfugge alla mente della sovrana.
    Regina Rossa: Il suo nome è Emh, idiota!
  • Cappellaio Matto: Ho riflettuto sulle cose che iniziano con la lettera M: miserabile, malcontento, morte, malizia...
    Regina Rossa: Ora cerchiamo una parola con la A: dove si trova Alice?
    Cappellaio Matto: Chi, quel piccoletto? E cosa ne so?
    Regina Rossa: E se ti tagliassi la testa, ti verrebbe in mente? [Il Cappellaio inizia a ridere] Smettila!
    Cappellaio Matto: Avete una teste deplorevolmente grande. Mi piacerebbe farvi un cappello.
    Regina Rossa: Un cappello?
    Cappellaio Matto: Si. Ah, lo facevo per la Regina Bianca, non c'era molto da lavorare, poverina, ha la testa troppo piccola.
    Regina Rossa: Minuscola, una specie di neo.
    Cappellaio Matto: Ma questa... cosa potrei fare con un simile monumento... con questo pianeta... no, questo magnificente ed eroico globo.
    Regina Rossa: Cosa potresti fare? Liberalo Stayne. Come può lavorare se è in catene?
    Cappellaio Matto: Vediamo, posso farvi una cuffia o una paglietta. O qualcosa per il boudoir. Una glosh, un berretto a cono, una papalina, una reticella, un pugrid, una kippa, un cappello a cilindro, un tamoshante, una bombetta, un bicorno, un tricorno, un mandò, una ventaglia, una da notte, un garimbaldino...
    Alice: Cappellaio!
    Cappellaio Matto: ... un pez?
    Regina Rossa: Lasciateci.
  • Regina Bianca: Gli alberi sono tristi, ci hai parlato ultimamente?
    Damigella: Si, vostra maestà.
    Regina Bianca: Forse con più gentilezza?
  • Stayne: Maestà, non credete che sia meglio essere temuti che amati?
    Regina Rossa: Non ne sono più sicura... ah, si tenga lei la plebaglia, a me non serve, io ho te... [La Regina lo abbraccia]
  • Cappellaio Matto: Tu hai idea del perché un corvo assomiglia a una scrivania? Ho paura Alice. La mia testa è così terribilmente affollata. Sono diventato matto?
    Alice: Temo di si, sei assolutamente svitato. Ma ti rivelo un segreto: tutti i migliori sono matti.
  • Cappellaio Matto: Sò che tiene la spada bigralace qui nel castello. Il coniglio ti aiuterà. Trovala Alice. Portala alla Regina Bianca!
    Alice: Andremo insieme dalla Regina Bianca!
    Cappellaio Matto: Mi spieghi perché sei sempre o troppo bassa o troppo alta?
  • Alice: Vorrei tanto svegliarmi.
    Cappellaio Matto: Credi ancora che sia un sogno, è così?
    Alice: Ma certo, è un'invenzione della mia mente.
    Cappellaio Matto: Questo vorrebbe dire che io non sono reale?
    Alice: Temo di sì, sei solo il frutto della mia immaginazione. Non mi sorprende che io sogni uno mezzo matto.
    Cappellaio Matto: Si, ma dovresti essere mezza matta per sognare me.
    Alice: Evidentemente lo sono... Mi mancherai quando mi sveglierò.
  • Alice[Vedendo il Ciciarampa] È impossibile...
    Cappellaio Matto: Solo se pensi che lo sia.
  • Alice: Alcune volte provo a credere a 6 cose impossibili prima di fare colazione...
    Cappellaio Matto: Brava, è un eccellente esercizio. Tuttavia, almeno per il momento, ti converrebbe concentrarti sul Ciciarampa.
  • Stayne: Maestà, vi prego, uccidetemi, vi prego!
    Regina Bianca: Ma io non ti devo alcuna cortesia...
    Stayne: Tagliatemi la testa!
  • Alice: Ma che sta facendo?
    Stregatto: La deliranza.
    Pincopanco e Pancopinco: Deliranza, che bellanza.
  • Cappellaio Matto: Potresti restare.
    Alice: Che bell'idea. Che folle, pazza, meravigliosa idea. Ma non posso. Ci sono domande a cui devo rispondere e cose che devo fare. Tornerò prima che te ne accorga.
    Cappellaio Matto: Non ti ricorderai di me.
    Alice: Certo che mi ricorderò, come potrei dimenticare? Cappellaio, perché un corvo assomiglia a una scrivania?
    Cappellaio Matto: Non ne ho la più pallida idea. Buon viaggio-a-vederci.


    mercoledì 4 febbraio 2015

    il riso nell'agricoltura di oggi

    Un numero molto  interessante di Nature Outlook parla di agricoltura e in particolare del riso, fornendo dati sulla produzione, il consumo e cosa si fa degli stock invenduti.
    Dipendenza giornaliera
    Average percentage of daily calories derived from rice 1961–2011, per capita.
    Factors that affect the demand of rice include: rapid economic development; increased gross domestic product; and urbanization in developing countries.
    consumo giornaliero di alimenti e % di calorie fornite

    aumento della domanda negli anni (proiezione fino al 2050)

    aumento della produzione di riso negli anni

    produzione e consumo
    The major rice producers of the world grow more than enough rice to feed their own people. The excess ends up as exports, livestock feed, seed stock or waste (spoiled during transport or storage). Data show the average annual production and consumption from 2007 to 2011, measured in million tonnes (Mt).

    spazio richiesto per la coltivazione, riduzione dell'area tra il 1960 e oggi per produrre 1 tonnellata di prodotto
    The  average area of land needed to produce 1 tonne.
    Improved rice strains and modern agricultural techniques have meant that farmers can produce higher yields on a smaller area of land. 


    Un secondo articolo spiega la differenza di geni nelle varietà usate in diverse parti del mondo
    • Two farmers in different parts of the world can plant the same species of rice, but their crops may look strikingly different. Rice has enormous genetic diversity, and scientists are now developing the ability to take advantage of it. 
    • Makoto Matsuoka at Nagoya University in Japan discovered5 that IR8 owed its short stature to a loss-of-function mutation of the semi-dwarf gene sd1. The group found that the genetic impairment led to defects in the biosynthesis and signalling pathways of gibberellin, the plant hormone responsible for controlling cell elongation. The cells were shorter, but in all other respects functioned normally.  
    • “There are three key elements in grain yield: panicle size, grain number and grain size,” says Jiayang Li, CAAS project director and a driving force behind the 3,000 Rice Genomes Project. “A rice plant in which these components are great would naturally have high yield.” In 2003, Li and his team identified a gene called MONOCULM 1 (MOC1) that functions as the master control for shoot development6. They showed that rice plants that overexpress MOC1 produce more auxiliary stems that branch out from the mother stem than normal, whereas those with a loss-of-function mutation in MOC1 produce only a single, stout stem. Li now aims to find the right expression level for MOC1 to decrease the number of stems while increasing the number of seed-bearing branches, which could lead to even more impressive yields. “Then the grains can become larger and heavier, thus the grain yield further improves,” 
    • In 1996, geneticists Pamela Ronald at the University of California, Davis, and David Mackill at IRRI set out to find a wild variety of rice that was particularly tolerant of flooding. 
    •  a cluster of three genes was found responsible for submergence tolerance, the ability to survive after being under water for two weeks. Researchers at IRRI — led by David Mackill and plant breeder Abdelbagi Ismail — used precision breeding to introduce the key gene from the cluster into a strain from Bangladesh, where rice is particularly prone to flooding. Early trials showed that the flood-resistant gene improved yield by up to sixfold in some areas.
    • “Nowadays, Africans consume much more rice. Burundians eat rice every day. And for some families, especially in cities, rice is eaten three times a day.” A 2013 report by the International Grains Council, based in London, predicted that over the next five years rice imports would increase in sub-Saharan Africa more rapidly than in any other region in the world. Rice takes much less time to prepare and cook than traditional African standbys such as cassava root.
    • This newfound taste for rice is understandable, says Gurdev Khush, an agronomist and geneticist at the University of California, Davis. 
    • Khush was behind some of the key breeding innovations that helped to ignite the green revolution, an agricultural awakening that brought new strains of rice and farming techniques to Asia in the 1960s.  
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